Cagrilintide peptîdek sentetîk e ku çalakiya amylin, hormonek ku ji hêla pankreasê ve hatî derxistin û asta glukozê ya xwînê û îşxalê birêkûpêk dike, dişibîne.Ew ji 38 asîdên amînî pêk tê û têkiliyek dîsulfîdê heye.Cagrilintide hem bi receptorên amylin (AMYR) û hem jî receptorên calcitonin (CTR) ve girêdide, ku receptorên bi proteîn-G-ê ne ku di tevn cûrbecûr de, wekî mejî, pankreas û hestî têne diyar kirin.Bi çalakkirina van receptoran, cagrilintide dikare xwarina xwarinê kêm bike, asta glukoza xwînê kêm bike, û lêçûnên enerjiyê zêde bike.Cagrilintide wekî dermankirinek potansiyel ji bo qelewbûnê, nexweşiyek metabolîk ku bi rûnê zêde ya laş û zêdebûna xetereya şekir, nexweşiya dil û damar, û penceşêrê ve tê vekolîn kirin.Cagrilintide di lêkolînên heywanan û ceribandinên klînîkî de encamên sozdar nîşan da, kêmbûna giraniya girîng û baştirkirina kontrolkirina glycemîk di nexweşên qelew bi an bêyî şekirê şekir 2 de destnîşan kir.
Wêne 1. Modela homolojiya cagrilintide (23) bi AMY3R ve girêdayî ye.(A) beşa N-termînalê ya 23 (şîn) ji hêla a-helixek amfîpatîk ve hatî çêkirin, ku bi kûrahî di qada TM ya AMY3R de hatî veşartin, dema ku beşa C-termînalê tê pêşbînîkirin ku lihevhatinek dirêjkirî ya ku beşa derveyî hucreyê girêdide bipejirîne. receptor.(29,30) Asîda rûnê ya ku bi N-termînala 23-ê ve girêdayî ye, bermahiyên prolîn (yên ku fibrîlasyonê kêm dikin), û amide C-termînalê (ji bo girêdana receptorê ya bingehîn) di temsîlên çîp de têne ronî kirin.AMY3R ji hêla CTR (gewr) ve girêdayî RAMP3 (proteîna 3-yê guhêrbar-çalakiya receptor; porteqalî) ve girêdayî ye.Modela strukturel bi karanîna strukturên şablonê yên jêrîn hate afirandin: avahiyek tevlihev a CGRP (receptorê mîna receptorê kalsîtonîn; koda pdb 6E3Y) û avahiyek krîstal a apo ya pişta 23 (kodê pdb 7BG0).(B) Zêdekirina 23-ê ku girêdana disulfîdê N-termînalê, pirek xwê ya hundurîn a di navbera bermayiyên 14 û 17 de, "motîfa zipperê ya leucine" û girêdanek hîdrojenê ya hundurîn di navbera bermayiyên 4 û 11 de ronî dike. (ji Kruse T, Hansen hatî vegirtin JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pêşveçûna Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Tebax 12;64(15):11183-11194.)
Hin serîlêdanên biyolojîkî yên cagrilintide ev in:
Cagrilintide dikare çalakiya neuronên di hîpotalamusê de, devera mêjî ya ku bîhnfireh û balansa enerjiyê kontrol dike modul bike (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide dikare agirkirina noyronên orexigenic, yên ku birçîbûnê teşwîq dikin, û noyronên anorexigenic, yên ku birçîbûnê tepeser dikin, çalak bike.Mînakî, cagrilintide dikare îfadeya neuropeptide Y (NPY) û peptîd-agouti-girêdayî (AgRP), du peptîdên orexigenic bi hêz kêm bike, û îfadeya proopiomelanocortin (POMC) û kokaîn- û amphetamine-rêkûpêk (CART) zêde bike. Peptîdên anorexigenic, di navika arcuate ya hîpotalamusê de (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide di heman demê de dikare bandora têrkirina leptin, hormonek ku rewşa enerjiya laş nîşan dide, zêde bike.Leptin ji hêla tevna qelew ve tê derxistin û bi receptorên leptîn ên li ser neuronên hîpotalamî ve girêdide, noyronên orexigenic asteng dike û noyronên anorexigenic çalak dike.Cagrilintide dikare hesasiyeta receptorên leptîn zêde bike û aktîvkirina bi leptîn a veguhezerê nîşanê û aktîvkerê veguheztinê 3 (STAT3) xurt bike, faktorek veguheztinê ye ku navbeynkariya bandorên leptîn li ser vegotina genê dike (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanne) (Laus) .Van bandoran dikarin xwarina xwarinê kêm bikin û lêçûnên enerjiyê zêde bikin, ku bibe sedema windakirina giran.
Figure 2. Xwarina di mişkan de piştî rêvebirina binerdî ya Cagrilintide 23. (ji Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, hatî vegirtin, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pêşveçûna Cagrilintide, Analogek Amylin-Dêrêj. J Med Chem. 2021 Tebax 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide dikare deranîna însulîn û glukagonê, du hormonên ku asta glukoza xwînê kontrol dikin, birêkûpêk bike.Cagrilintide dikare hilberîna glukagonê ji hucreyên alfa yên di pankreasê de asteng bike, ku pêşî li hilberîna zêde ya glukozê ji hêla kezebê ve digire.Glucagon hormonek e ku perçebûna glycogen û senteza glukozê di kezebê de teşwîq dike û asta glukozê ya xwînê bilind dike.Cagrilintide dikare bi girêdana bi receptorên amylin û receptorên kalsîtonînê yên li ser hucreyên alfa, ku bi proteînên G-ya mêtinger ên ku astên adenosine monophosphate cyclic (cAMP) û ketina kalsiyûmê kêm dikin, veqetandina glukagonê bitepisîne.Cagrilintide di heman demê de dikare hilberîna însulînê ji hucreyên beta yên di pankreasê de xurt bike, ku ev girtina glukozê ji hêla masûlkeyan û tevna qelew ve zêde dike.Însulîn hormonek e ku di kezeb û masûlkeyan de glukozê wekî glycogen hildiweşîne û di tevna rûnê de glukozê vediguherîne asîdên rûn û asta glukoza xwînê kêm dike.Cagrilintide dikare bi girêdana bi receptorên amylin û receptorên kalsîtonînê yên li ser hucreyên beta re, ku bi proteînên G stimulator ên ku astên cAMP û ketina kalsiyûmê zêde dikin ve girêdayî ne, vekirina însulînê zêde bike.Van bandoran dikarin asta glukoza xwînê kêm bikin û hestiyariya însulînê baştir bikin, ku dikare pêşî li şekirê şekir 2 bigire an derman bike (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide dikare bandorê li fonksiyona osteoblast û osteoclasts jî bike, du celeb hucreyên ku di avakirina hestî û vezîvirandinê de beşdar in.Osteoblast ji hilberîna matrixa hestî ya nû berpirsiyar in, dema ku osteoklast berpirsiyar in ji şikandina matrixa hestiyê kevn.Hevsengiya di navbera osteoblast û osteoclastan de girseya hestî û hêza xwe diyar dike.Cagrilintide dikare cûdabûn û çalakiya osteoblastê teşwîq bike, ku avakirina hestî zêde dike.Cagrilintide dikare bi receptorên amylin û receptorên kalsîtonîn ên li ser osteoblastan ve girêbide, ku rêyên nîşankirina hundurîn hucreyî yên ku berbelavbûna osteoblast, saxbûn, û senteza matrixê pêşve dike çalak dikin (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide di heman demê de dikare îfadeya osteocalcin, nîşanek mezinbûn û fonksiyona osteoblastê jî zêde bike (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide dikare cûdabûn û çalakiya osteoclastê jî asteng bike, ku veguheztina hestî kêm dike.Cagrilintide dikare bi receptorên amylin û receptorên kalsîtonînê yên li ser pêşgirên osteoclastê ve girêbide, ku hevgirtina wan di nav osteoklastên gihîştî de asteng dike (Cornish et al., 2015).Cagrilintide di heman demê de dikare vegotina asîdê fosfataza berxwedêr a tartrate (TRAP), nîşanek çalakiya osteoclast û vezîvirandina hestî kêm bike (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Van bandoran dikarin tîrêjiya mîneralê hestî baştir bikin û pêşîlêgirtin an dermankirina osteoporozê bigirin, rewşek ku bi girseya hestî ya kêm û xetera şikestinê zêde tê diyar kirin (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
